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推薦產(chǎn)品 / Products
發(fā)布時(shí)間: 2017 - 03 - 16
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租車(chē)常識 KNOWLEDGE
Case / 成功案例
案例名稱(chēng): 臨床研究數據
說(shuō)明: 數據來(lái)源:青島大學(xué)醫學(xué)院附屬醫院復旦大學(xué)附屬中山醫院上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院數據統計:上海交通大學(xué)基礎醫學(xué)院生物統計教研室
案例名稱(chēng): 免疫原性研究數據
說(shuō)明: 數據來(lái)源:國家食品藥品監督管理局濟南醫療器械質(zhì)量監督檢驗中心陰性組:小鼠背部皮下注射PBS(PH7.2)實(shí)驗組:小鼠背部植入深凍骨對照組:小鼠背部植入已上市凍干骨體液免疫研究炎癥細胞因子含量特異性細胞免疫反應NK細胞的活性
案例名稱(chēng): 病例二
說(shuō)明: 徐**,男性,于2006年2月24日因第3/4頸椎椎間盤(pán)突出癥,頸椎前路椎間盤(pán)切除,同種異體骨椎體間植骨融合內固定手術(shù),術(shù)后2個(gè)月,11個(gè)月及4年半隨訪(fǎng)植骨塊愈合良好
案例名稱(chēng): 病例一
說(shuō)明: 王*,女性,因右股骨骨囊腫,于2005年11月行囊腫刮除,同種異體骨顆粒植入,股骨近端DHS鋼板螺釘內固定術(shù)后,術(shù)后1年和2年隨訪(fǎng),骨愈合良好,內固定拔除。

組織工程化骨修復材料臨床應用問(wèn)題與對策

日期: 2017-05-04
瀏覽次數: 319

摘要 ?合成材料組織工程骨移植物是當前骨移植材料研發(fā)重點(diǎn),發(fā)展迅速,但是,目前研發(fā)的各類(lèi)支架材料性能存在缺陷,還不能完全滿(mǎn)足臨床要求;細胞體外篩選、擴增、分化和為能在局部持續釋放細胞因子而采用的轉基因細胞移植或腺病毒轉染局部細胞等技術(shù)還存在安全隱患,回植體內后不能保證細胞活性,細胞骨組織工程種植體構建質(zhì)量、及時(shí)性,儲存、運輸等方面還不具臨床規?;瘧玫目尚行?。目前,無(wú)細胞人工合成材料在臨床上脊柱融合、良性骨腫瘤刮除后填充等方面應用較普遍,細胞骨組織工程移植物應用僅見(jiàn)于散在病例報道。


關(guān)鍵詞 ?骨組織工程;支架;干細胞;細胞因子;

臨床上嚴重創(chuàng )傷、腫瘤切除、骨感染、骨壞死等原因導致的的骨缺損、骨折不愈合以及人工假體置換及翻修、脊柱、關(guān)節融合等十分常見(jiàn),自體皮質(zhì)-松質(zhì)骨移植仍是無(wú)法被替代的“金標準”,但是,存在諸如供區新的創(chuàng )傷、感染、疼痛等并發(fā)癥,特別是,來(lái)源有限不能滿(mǎn)足臨床需要,因此,同種異體骨以較好的骨傳導、誘導性,成為繼自體骨移植之后的首選[1],但是,來(lái)源仍然有限,其他缺陷如:新鮮異體移植存在疾病傳播、免疫排斥和難以保存等問(wèn)題;深低溫或凍干處理可降低免疫原性和疾病傳染,但成骨誘導性能降低;異體脫鈣骨(demineralized bone matrix ,DBM)的骨誘導性也較差,并受加工方法和供體年齡等因素的影響等。在自體和異體骨越來(lái)越不能滿(mǎn)足臨床需要的的情況下,組織工程化骨人工合成材料的研發(fā)與應用成為重點(diǎn)。


1. 組織工程化骨修復材料的臨床應用現狀 ?器官的組織工程的一般技術(shù)路線(xiàn)是在體外用支架、種子細胞、細胞活性因子有機結合,構建有生命的種植體,植入缺損部位,以替代病損組織器官,恢復正常的生理結構和功能。骨組織結構、生化代謝和生理功能相對較簡(jiǎn)單,與軟骨、肌腱、神經(jīng)等組織工程再造相比,骨組織工程又具有一定的特殊性,其種植體的構建除經(jīng)典的支架+細胞+細胞活性因子模式外,還有支架+細胞和支架+細胞活性因子等。從1965年Urist發(fā)現骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)(Bone Morphogenetic Protein,BMP),40年來(lái)研究者著(zhù)力構建了承載BMP的緩釋系統(Drug Delivery ? 作者單位: 200025 上海交通大學(xué)醫學(xué)院瑞金醫院骨科上海市傷骨科研究所 ?基金項目: ? 上海市“登山計劃”,No.06DZ220202 System,DDS),這種支架+細胞活性因子植入體內后,局部持續釋放BMP,作用于隨血管和肉芽長(cháng)入的基質(zhì)干細胞和血液中骨髓干細胞,誘導成骨促進(jìn)骨修復。學(xué)者將這種無(wú)細胞種植體歸為廣義組織工程骨范疇,而且后者省掉了細胞分離培養、復合等復雜環(huán)節,不涉及細胞移植的倫理學(xué)問(wèn)題,生產(chǎn)、保存、運輸方便,更貼近臨床規?;瘧?,成為骨組織工程的重要補充。 ? ? ? 無(wú)細胞人工材料普遍用于良性骨瘤刮除后填充和脊柱融合等 [2、3] ;細胞型組織工程骨 在2001年后陸續應用于臨床。Vacanti用羥基磷灰石支架(hydroxyapatite scaffolds,HAS)復合經(jīng)過(guò)體外擴增的骨膜細胞后,立即植入體內修復再造外傷性缺失的拇指遠節指骨[4],證明了此方法臨床有效性;Quarto等[5]體外培養擴增自體骨髓基質(zhì)干細胞(bone mesenchymal stem cells ,BMSCs),與HAS復合構建細胞+支架移植物,立刻植入4-8cm骨干缺損處,證明對大骨缺修復有促進(jìn)作用,7年隨訪(fǎng)效果滿(mǎn)意;柴崗等[6]等用自體BMSCs復合DBM修復頜面部骨缺損成功;楊志明等[7]用異體骨膜復合支架修復多部位骨缺損、骨不連取得良好效果;Warnke等[8、9]利用鈦合金網(wǎng)填充牛骨松質(zhì)顆粒,復合自體BMSCs、BMP-7和Ⅰ型膠原(collagen type-Ⅰ)后立刻植入背闊肌袋中使血管化,7W后二次移植到下頜骨缺損處,成功再造下頜骨;Kitoh等[10]報道在用牽張成骨方法來(lái)治療2例軟骨發(fā)育不良、1例先天性脛骨假關(guān)節遺留下肢不等長(cháng)(3個(gè)股骨、2個(gè)脛骨)時(shí),在局部注射經(jīng)體外擴增和誘導向成骨樣細胞分化的自體BMSCs、混入凝血酶(thrombin)、鈣離子(calcium)的富含血小板的血漿(platelet-rich plasma ,PRP) ,可加快成骨并安全微創(chuàng );Morishita等[11]將自體BMSCs體外擴增、成骨誘導,在2-4d分化為成纖維細胞是與HA復合,經(jīng)過(guò)4W增殖分化,通過(guò)檢測證明成骨構建了體外再生骨,并用于3例良性骨腫瘤治療,術(shù)后影像學(xué)結果顯示,骨修復速度比文獻報道的單純HA明顯加快。.此外,組織工程技術(shù)在口腔頜面外科重建腭骨[12]牙周組織[7] 牙槽骨裂成型 [13] ,以及上頜竇底加強 [14] 、牙槽骨脊重建 [15] 等都有報道。迄今, 臨床應用只是一些零星報道和初步觀(guān)測,對該技術(shù)臨床全面評價(jià)尚缺乏足夠的資料[16]


2. 規?;R床應用面臨的主要問(wèn)題和對策 ?

2.1 ?目前制約骨組織工程臨床規?;瘧玫氖腔A研究的各個(gè)環(huán)節存在的技術(shù)瓶頸。 ? ? 首先,目前開(kāi)發(fā)的單一支架材料各有優(yōu)缺點(diǎn),如天然膠原和纖維蛋白凝膠組織相容性較好,但機械性能差;可降解是聚乳酸等人工材料優(yōu)點(diǎn),但親水性及組織相容性差;以磷酸為基礎的骨水泥、陶瓷或生物活性玻璃等材料的生物相容性及骨傳導性較好,但力學(xué)性能差、易碎裂而不能滿(mǎn)足臨床要求。復合材料性能一定程度上可產(chǎn)生優(yōu)勢互補,但距臨床要求存在差距。目前臨床應用的主要是羥基磷灰石。其次,細胞選擇、培養等環(huán)節存在安全隱患。自體BMSCs的應用最貼近臨床,但干細胞在骨髓中含量極低(0..003—0.015%) [17] ,必須先獲 取并在體外擴增,然而,研究表明最大24-40次倍增就會(huì )進(jìn)入老化或生長(cháng)停滯期,從而限制了臨床應用[18]?;蚬こ谭椒ó愇槐磉_端粒酶反轉錄酶,可以消除因多次細胞分裂引起染色體端粒的縮短,細胞可無(wú)限分裂,從而無(wú)限延長(cháng)細胞壽命 [19] ,但出于安全考慮只限于實(shí) 驗室。干細胞從體內到體外,細胞會(huì )出現行為變異與轉型[20],體外擴增細胞輸入體內后也會(huì )異常生長(cháng) [21] ,一項研究顯示鼠類(lèi)的骨髓基質(zhì)干細胞經(jīng)過(guò)體外長(cháng)期培養后導致染色體積累 損傷,最后出現惡變[22];細胞體外培養常規在培養液中加胎牛血清,不可避免會(huì )傳染疾病如瘋牛病[23]或由異體蛋白觸發(fā)免疫反應[24]。此外,也有研究者立足自體成體細胞,利用轉基因技術(shù),將4種基因[25]OCT4、NANOG、SOX2、LIN28或OCT3/4、SOX2、C-MYC和KLF4 [26] 轉入到人的體細胞中,得到類(lèi)似于胚胎干細胞的多能干細胞,增強增殖分化能力, 滿(mǎn)足治療需要,但潛在致瘤風(fēng)險只限于實(shí)驗室。自體來(lái)源的種子細胞不能用來(lái)儲備建細胞庫,急需時(shí)方可著(zhù)手準備,體外擴增時(shí)間長(cháng),患者不得不長(cháng)時(shí)間等待。同種異體細胞可作為細胞庫種子細胞預先儲備,但是,除了遇到與自體細胞相同培養問(wèn)題外,涉及更為復雜的免疫原性問(wèn)題。研究發(fā)現基質(zhì)干細胞具有免疫調節作用[27],包括促進(jìn)I型輔助T細胞向Ⅱ型轉變、下調NK細胞釋放干擾素--γ(IFN-γ)、和B細胞合成抗體,并且,為避免牛血清培養帶來(lái)風(fēng)險,用人冰凍血漿 [28] 或血小板裂解液 [29] 代替牛血清,發(fā)現不僅可提高增值率,而且不改變 形態(tài)學(xué)、免疫表型和分化能力,也沒(méi)有基因異常[30、31]、并且保持了免疫修飾,抑制異體蛋白導致淋巴細胞增殖[32],對裸鼠不具致瘤性[33],這為用異體基質(zhì)干細胞作為種子細胞建庫提供支持;另外,研究發(fā)現CTLA4-Ig(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen4-Ig)是一種融合免疫球蛋白,可以選擇性地阻斷CD28與B7的信號傳導通路,阻斷T細胞殺傷作用和產(chǎn)生免疫耐受。將CTLA4-Ig基因轉到異體MSCs,改變移植細胞的性狀,逃避或阻止宿主識別,降低異體細胞免疫原性,以此構建組織工程骨成功實(shí)現了異位成骨 [34] ;除了干細胞 外,有研究證明胎兒骨細胞在免疫原性和成骨性能上優(yōu)于骨髓干細胞[35],少量來(lái)源就可滿(mǎn)足種子細胞建庫需要;以上發(fā)現有待于長(cháng)期觀(guān)測論證。第三,目前構建的緩釋系統對成骨因子緩釋不能完全模擬體內過(guò)程。常用的一些基因技術(shù)手段如轉基因細胞移植或腺病毒轉染局部細胞在局部生產(chǎn)細胞因子,有導致免疫反應、傳染疾病、細胞惡變之嫌[22、23、24、35]。 。第四,種植體在體內外構建過(guò)程中細胞生存狀態(tài)不確定,因為,細胞生存要求穩定外環(huán)境,包括溫度、PH值和營(yíng)養和氧氣供應 [37] ,體內細胞和毛細血管距離20-200μm,細胞通過(guò)彌散 獲取營(yíng)養和氧氣[38],在體外,100-200μm距離也可實(shí)現[39],細胞在體外三維結構中,營(yíng)養和氧氣獲取困難,復合細胞的結構質(zhì)量逐漸下降[40、41、42、43];在靜態(tài)培養條件下發(fā)現三維支架

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2020 - 09 - 07
我司同種異體骨植入材料產(chǎn)品延續注冊已獲國家藥品監督管理局批準,新注冊證號及產(chǎn)品技術(shù)要求編號為國械注準20153131541,產(chǎn)品使用說(shuō)明書(shū)和產(chǎn)品標簽同時(shí)做相應內容變更。以上變更自20200901及后續批次實(shí)施,原注冊證號20153461541及注冊產(chǎn)品標準YZB/國2707-2015截至20200803批次不再使用。特此通知!   杭州鴻立生物醫療科技有限公司2020年09月07日
2017 - 05 - 04
醫藥網(wǎng)訊 隨著(zhù)社會(huì )老齡化加劇,居民健康意識覺(jué)醒,我國對骨科植入醫療器械的需求將延續增長(cháng)。未來(lái)十年內,我國有望成為全球骨科器械最大市場(chǎng),到2020年市場(chǎng)規模超過(guò)300億元。   在全球醫療器械領(lǐng)域,骨科器械是不容忽視的細分領(lǐng)域,占醫療器械市場(chǎng)規模比重達到9%。盡管?chē)鴥裙强破餍敌袠I(yè)處于發(fā)展初期,但增長(cháng)迅猛,近五年來(lái)年復合增長(cháng)率達到15.5%,遠遠超過(guò)全球4.5%增速。   所謂骨科植入醫療器械,是用于人體骨骼替代、支撐、修補、填充的臨床骨科用醫療材料。從類(lèi)別上可分四大類(lèi),即創(chuàng )傷、關(guān)節、脊柱和其他。其中,創(chuàng )傷、關(guān)節和脊柱類(lèi)在骨科器械中份額超過(guò)八成。   我國骨科醫療器械行業(yè)始于上個(gè)世紀八十年代,經(jīng)過(guò)20余年發(fā)展,已培育出一批具有較強競爭力的本土企業(yè),但與國際領(lǐng)先企業(yè)相比,還有較大差距。   總體來(lái)看,國內骨科器械行業(yè)整體滲透率低,集中在中低端市場(chǎng),企業(yè)規模...
2017 - 05 - 04
摘要  合成材料組織工程骨移植物是當前骨移植材料研發(fā)重點(diǎn),發(fā)展迅速,但是,目前研發(fā)的各類(lèi)支架材料性能存在缺陷,還不能完全滿(mǎn)足臨床要求;細胞體外篩選、擴增、分化和為能在局部持續釋放細胞因子而采用的轉基因細胞移植或腺病毒轉染局部細胞等技術(shù)還存在安全隱患,回植體內后不能保證細胞活性,細胞骨組織工程種植體構建質(zhì)量、及時(shí)性,儲存、運輸等方面還不具臨床規?;瘧玫目尚行?。目前,無(wú)細胞人工合成材料在臨床上脊柱融合、良性骨腫瘤刮除后填充等方面應用較普遍,細胞骨組織工程移植物應用僅見(jiàn)于散在病例報道。關(guān)鍵詞  骨組織工程;支架;干細胞;細胞因子;臨床上嚴重創(chuàng )傷、腫瘤切除、骨感染、骨壞死等原因導致的的骨缺損、骨折不愈合以及人工假體置換及翻修、脊柱、關(guān)節融合等十分常見(jiàn),自體皮質(zhì)-松質(zhì)骨移植仍是無(wú)法被替代的“金標準”,但是,存在諸如供區新的創(chuàng )傷、感染、疼痛等并發(fā)癥,特別是,來(lái)源有限不能滿(mǎn)足臨床需...
2017 - 05 - 04
大段骨缺損是矯形外科較普遍又棘手的問(wèn)題,由于自體骨來(lái)源有限,人工假體無(wú)生物學(xué)活性,易發(fā)生松動(dòng)和疲勞斷裂等并發(fā)癥,而異體骨來(lái)源豐富,形狀大小不受限制,并具有生物學(xué)活性,有較好的應用前景。臨床長(cháng)期隨訪(fǎng)結果常發(fā)生異體骨骨折并發(fā)癥〔1,2〕,影響手術(shù)效果。為此本文著(zhù)重闡述骨腫瘤保肢術(shù)后發(fā)生異體骨骨折的臨床特點(diǎn)及預防措施,以提高保肢手術(shù)質(zhì)量?! ? 同種異體骨骨折的臨床與治療  1.1 臨床特點(diǎn) 保肢術(shù)后異體骨骨折的發(fā)生率占16.6%~19%〔1~3〕,多見(jiàn)于術(shù)后6~100個(gè)月,高峰位于術(shù)后6~18個(gè)月,2年內發(fā)生率占53%以上,3年內所占比例超過(guò)70%〔1〕。術(shù)后是否存在宿主與供體結合部骨不連與骨折無(wú)關(guān),擔骨折發(fā)生后,受供體結合部愈合率有所減低〔1,4〕?! ?.2 分類(lèi) 1990年Berrey等〔1〕將骨折分為三型。Ⅰ型——不是由于感染、腫痛復發(fā)而導致的迅速、幾乎完全的移植骨溶解、病理性骨折???..
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